【规范化】21CC - 从-绝症判决-到-带瘤生存-十年 - 如何推动肺癌罕见靶点规范化诊治？

　　21世纪经济报道记者季媛媛上海报道

　　肺癌是我国病发率和去世率第壹的恶性肿瘤，《2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况》预估，根据国家癌症中心发布的数据，2022年我国新发肺癌病例数约为106.06万，占所有恶性肿瘤新病发例的22.0%，而因肺癌去世的人数为73.33万，占所有恶性肿瘤去世病例的28.5%。尽管少见、罕见靶点的发生率相对较低，但患者数量仍不容忽视。

　　随着基因检测技术和肺癌精准治疗的不断进步，ALK融合或ROS1融合阳性等少见、罕见靶点的病患，在接受适当的治疗方案后，迎来了更多生存的期待。因此，强化临床医师对这些靶点的理解，同时推动医疗资源有序下沉，推动更全面、及时、精准的肺癌治疗实践非常重要。

　　同济大学附属东方医院肿瘤科主任周彩存教授对21世纪经济报道记者表示，对于那些罕见的靶点，一旦发觉并通过规范的靶向治疗，病患的生存期可以明显延长，达到八年、九年甚至超过十年，使得肺癌转变为一种慢性疾病。即便对于那些没有明确靶点的病患，结合 免疫治疗 和化疗，研究数据显示五年生存率也能达到约30%。因此，肺癌其实不等于于去世，通过精准的治疗策略，患者有很大的机会实现长期生存，甚至将疾病转化为慢性病。

　　“务必要遵循科学和精准的治疗原则，务必进行的检查和检测务必要完成，适当的靶向药物也应适时使用。切勿拖延，等到病情严重时再采取措施，那样效果会大打折扣。”周彩存教授强调，对于有靶点的病患，应使用靶向药物治疗；对于无法使用靶向药物的病患，也应考虑结合 免疫治疗 和化疗。

　　罕见靶点认知亟待提升

　　《中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌治疗现状白皮书》（以下简称《白皮书》）显示，肺癌是我国病发率和去世率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）占比在 80%～85%。在中国，肺癌不仅是最为常见的癌症，国家癌症中心数据（NCC）定期报告中显示 2022 年肺癌已经成为我国的首要恶性肿瘤，也是引起男性女性癌症相关去世的首要原因，并且我国肺癌负担日益加重。

　　在中国患者中，c-ros 癌基因 1（C-ros oncogene 1， ROS1）融合的阳性率约为 2%，且大多数患者确诊时已处于疾病的晚期阶段。

　　随着分子医学的进展和靶向药物的不断涌现，NSCLC 的治疗已由化疗为主进入到个体化分子靶向治疗的时代。目前美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的临床应用的分子靶向治疗主要针对表皮生长因子（Epidermal growth factor receptor， EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase， ALK）融合和 ROS1 融合、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物 B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， BRAF）突变等，其中 ROS1 基因融合已是 NSCLC 中重要的靶点之一。

　　而当前ROS1融合阳性非小细胞肺癌病患在治疗全流程中面临的挑战涵盖诊断、治疗和长期管理等各个关键环节。一方面，患者实际接受基因检测的比率明显低于临床医师的推荐，同时，不同地区的医师对基因检测的认知不同也影响了病患的确诊时机。在治疗方案选择上，ROS1融合阳性的非小细胞肺癌病患在二线治疗中仍主要依赖化疗，而靶向治疗的采用比例仍有待提高。另一方面，异地就医、长期治疗造成的经济负担，也是这一群体病患在长期管理中遇到的普遍困境。

　　周彩存教授对21世纪经济报道记者指出，首先，包含ROS1在内的罕见靶点检测率尚未达到理想水平，这主要是由于公众对该类罕见疾病的认知尚浅，对于病发率仅介于1%至2%之间的现实，未能给予充分的关注与重视；其次，ROS1检测对样本的要求较高，而EGFR检测相对简单。部分医师在活检操作进程中的精确度有所欠妥，进而影响了样本的质量，使之无法达到检测标准，这构成了我们所面临的第贰项挑战。

　　“另外，当前的检测费用需要患者自费，经济负担成为一个重大障碍。因此，许多医师在检测主要靶点（如EGFR、ALK）时会有所偏重，而对于罕见或少见靶点则可能选择不进行检测。”周彩存教授指出，鉴于单独检测ROS1等罕见突变的成本较高，建议采用多基因检测方法，一次性找出所有可能的驱动基因突变，这样既能降低成本，又能提高检测效率。

　　这也意味着，提升疾病认知、确立检测标准、加快检测速度，是社会各界需要蹈厉奋发的方向。“对于大多数患者而言，一旦找到靶点，他们通常愿意接受靶向治疗。然而，目前仍有一些病患在一线治疗中未使用靶向药物，原因在于检测过程耗时，结果其实不是立即可得，可能需要等待2至3周甚至30天。鉴于检测周期相对较长，患者往往难以承受长期的等待，因此可能会倾向于选择化疗作为暂时的替代治疗方案。目前，提高检测手段和效率，缩短检测结果的出具时间非常重要。”周彩存教授强调。

　　推动肿瘤治疗同质化

　　《白皮书》显示，基因检测方面，临床经常使用的 ROS1 融合检测方法有荧光原位杂交（Fluorescence insitu hybridization，FISH）、免疫组织化学（Immuno-histochemistry，IHC）、逆转录聚合酶链反应（Reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR）和新兴起的二代测序（Next-generation sequencing，NGS），这些方法各有其独特的优势和局限性，专业指南通常推荐如多基因同时检测的PCR技术或NGS。

　　在治疗决策方面，国内外指南推荐一线使用靶向治疗。对于IV期非小细胞肺癌患者，CSCO指南举荐了针对EGFR、ALK或ROS1突变的靶向药物治疗方案。

　　尽管 ROS1 抑制剂在临床实践中的应用获得了一定进展，但在中国，关于ROS1融合阳性NSCLC病患的实际治疗现状硬是不明确，尤其是在克唑替尼治疗后疾病进展时，治疗方案的决策上的数据较为有限。另外，针对我国人群的回顾性研究和系统综述较少，缺乏系统性的地区数据。尤其是不同地域范围内 ROS1 融合阳性 NSCLC 的检测、诊断、治疗现状和未被满足的治疗需求。

　　近年来，恶性肿瘤在我国的病发率逐年上升，已成为要挟人民健康的重大疾病之一。由于肿瘤治疗水平及医疗资源还存在着一定区域不同，提 高县 域医院肿瘤治疗能力，强化质量控制成为当前的重要任务。

　　根据国家卫健委办公厅印发的《“千县工程” 县医院综合能力提升工作方案（2021—2025年）》，到2025年，全国至少 1000 家县医院要达到三级医院医疗服务能力水平，施展县域医疗中心作用，为实现一般疾病在市县解决的目标打下坚实基础。“千县工程”的关键任务之一，就是依托县医院建设临床服务“五大中心”，而肿瘤防治中心建设位列其中。

　　规范化、标准化和同质化是国家治病质量控制体系建设的基本要求，也是我国肿瘤治疗质量管理的迫切需求。周彩存教授指出，在基层，我国临床医师在持续教育方面获得了明显进展，例如，很多专家学者会深入地级市 和县 级医院开展教育工作。对于那些地理位置偏远、不便出行的地区，也会邀约著名专家进行线上交流，并将国际专家并入线上沟通网络。

　　“我们致力于将肺癌检测相关的检查技能传授给县级医院的医师们，也会定期深入基层，并欢迎基层医师到上级医院进行短时间访问学习，通常只需三到五天，他们便能迅速掌握并熟练运用这一新技能于临床实践中。”周彩存教授指出，例如，CT引导下的肺穿刺、 机器人 引导下的肺穿刺、气管镜检查和超声内窥镜检查等技能，一旦学会，医师们便能立即在自己的工作中应用，从而提高基层医师的临床操作能力和标本收集质量，最终提升检测结果的准确性。

　　另外，检测平台的建设也是当前面临的一大挑战。假设一家新医院一年能够接诊500名肺癌患者，每月需处理数十名病人，因此，构建一个高效的检测平台变得非常重要。“我们务必找到解决这一问题的措施，好比如何集中资源进行检测，在地级市或省级范围内建立检测平台，并提高检测速度。这是我们蹈厉奋发的方向，尽管这是一项艰巨的任务，需要厂家、企业与政府的共同努力才能实现。”周彩存教授说。