【副作用】深度- 我国近5成耐多药患者治疗2年仍失败，张文宏 -终止结核-还非常艰难

　　到本月底，张妍休学在家整整6个月。2023年9月，张妍在研究生入学体检查出耐药结核。半年间，她辗转郑州、天津和浙江三地求医，最终在浙江定下了治疗方案：总疗程18个月，每月复诊一次，强化期每天口服6种33粒药。

　　因为长期用药的副作用，才二十多岁的张妍已经开始感到乏力，视力下降，手脚发麻，“前几天检查时肝功能也有点受损”。

　　莫明在两年前确诊耐药结核后，就一直住在广州老家，全家靠其老婆的务农收入为继。因为东挪西凑，他一度自行停药。目前，在医保报销后，莫明每月用药花费2500元人民币，这是他全家收入的80％。

　　《2023年全球结核病报告》显示，2022年全球新诊断出的结核病患者人数报告为750万，为近27年以来最高数字。当年，结核病仍然是全球第贰大造成去世的单一沾染源，仅次于新冠。

　　中疾控根据该报告进一步估算得出：2022年，我国估算的结核病新发患者数为74.8万，相当于每一分钟均有一名新发结核患者。如张妍、莫明等感染耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的病患，根据前述估算达到3万人。

　　24日是2024年世界防治结核病日。多名受访业界人士认为，耐药结核病仍然是全球公共卫生危机。目前，被诊断并开始治疗的人数中耐药结核患者远低于患病人数，过去一年结核病治疗成功概率有所提高，但全球耐药结核病成功概率，尤其在中国仍明显偏低。用药副作用大、持续周期长，支付负担重等原因，均有可能使患者中断治疗。

　　根据世界卫生组织 “终止结核战略”：到2035年，结核去世的人数要比2015年减少95%，结核病发率要比2015年降低90%，结核患者家庭发生灾难支出比例要达到0。

　　“对于‘终止结核’的战略目标，从技术上我可以说‘yes, we can’。但目标能否实现，我认为目前来看还特别艰难。”国家流行症医学中心主任张文宏在接受第壹财经采访时说。

　　我国近半数耐多药患者两年内治疗失败

　　“在中国，普通结核病治疗6个月以上，平均全疗程费用约1.5万元；耐药结核的治疗可能长达两年，全疗程费用约20万元人民币，还有一半可能治不好。”比尔及梅琳达·盖茨基金会顶级项目官员桓世彤近日对第壹财经等媒体说。

　　所谓耐药结核病，包含利福平耐药（RR-TB）、耐多药结核病（MDR-TB,对包含异烟肼和利福平在内的至少两种以上一线抗结核药物耐药）、准广泛耐药结核病及广泛耐药结核病四种。有临床专家表示，耐多药结核病在临床中最为常见。张妍和莫明都是此类患者。

　　但他们的情景也有所不同。莫明是首发耐药，张妍则是继发耐药。

　　张妍对记者说，高考前曾确诊为敏感结核，彼时经过几个月的治疗后，符合复学标准。但在顺畅渡过四年大学时光后，在研究生历程开启之际，她的结核病复发，此时由敏感结核转为耐药结核。根据治疗疗程推算，“等读完研究生，我就30岁了”。

　　“现在初治耐药的情景越来越多。根据国内同行研究，中国耐药结核患者中，2/3是流传造成，也即第壹次病发即为耐药结核；1/3是因为反复感染、治疗不规范等原因所致。”国家流行症医学中心（复旦大学附属华山医院）感染科副主任医师孙峰在接受第壹财经采访时说。

　　根据孙峰的说法，在充分的医疗资源保障下，经过规范性治疗，耐药结核理论上治疗成功概率能超过80％。

　　但桓世彤提及的“一半可能治不好”也是现实——耐多药结核的治疗时间可能达到18-20个月，长疗程期间，患者任何一次“激动”停药，都会影响规范性治疗。

　　由于治疗方案欠安、经济负担过高、对患者支持关怀不够等引发的病患依从性不足等多重原因，根据《2023年全球结核病报告》，全球耐多药结核病的治疗成功概率仍然仅为63%，仍远远低于非耐药结核病治愈率的88%。

　　“中国2020年启动治疗的耐多药结核病患者到2022年的治疗成功概率是51%。”世界卫生组织驻华代表处技术官员陈仲丹表示。

　　张文宏告诉第壹财经，解决结核患者依从性差，“是一个极艰难的问题”。首先，要让患者患病后愿意接受治疗。如果患者评估看病费用超出支付能力，可能会选择不治疗。

　　其次，当患者愿意治疗，还得能吃得下去药。以敏感结核为例，世界卫生组织推荐的治疗方案将6个月缩短至4个月，但全球只有5个国家实施，中国不在其列。“10个中国医师只有1个愿意采用这种治疗方案。为啥？因为中国患者很有可能不耐受。中国需要有缩短疗程的本土化治疗方案。”张文宏说。

　　张妍对记者表示，目前，她每天需要服用6类药，分别是贝达喹啉、环丝氨酸、利奈唑胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和 维生素 b6。一天用药超过30粒，早上9粒，中午8-10粒，夜晚6粒。

　　“贝达喹啉会影响心脏，环丝氨酸会影响精神、严峻的可能造成抑郁，利奈唑胺会影响神经（极为常见的是手脚麻，还可能影响视神经等）。乙胺丁醇会影响视力，吡嗪酰胺会使尿酸升高，左氧氟沙星可能会影响肝功能。”张妍说。

　　她表示，用药前，医师告知了上述副作用。目前，她的感受是：比较简单累，视力有所下降，手麻脚麻，尿酸很高，肝功能受损，精神方面比较主观，但也有可能受到一定影响。

　　单从用药副作用来看，张妍其实有更好的决策。根据医师最初推荐的治疗方案，其中并没有影响尿酸和视力的吡嗪酰胺和乙胺丁醇。但在临床医师看来“副作用最小、治疗效果最好”的用药氯法齐明，会造成患者皮肤黑红，这在才二十多岁的张妍看来，是“内心完全无法接受的”。

　　张妍之外，当第壹财经问及来自山东泰安、云南昆明、吉林延边和广东广州的四名耐药结核患者时，他们也均表示出现肝损伤、骨骼酸痛、胃肠道反应。其中一名还提及了体重暴瘦。

　　“（耐药结核患者）吃四五种药都是少的，有时候要吃到六七种，这还仅仅只是抗结核用药。好比，当患者用药后，胃不舒服，还需要吃一些护胃的药，如果肝脏受损，还需要吃一些护肝的药。总的来看，肝功能损害和贫血可能发生在一半以上的病患身上。加上这些辅助性用药，患者我们时常一吃一大把。”孙峰对记者表示。

　　久而久之的大剂量用药和其造成的身心惧疲，再加上支付压力，让三名受访耐药结核患者曾一度中止治疗。

　　另外，孙峰还提到，一些患者不堪长期待业在家的经济压力，可能在病情转好时，自行停药或返回工作岗位，这样既有可能造成疾病难以治愈，也有可能存在造成耐药结核的流传。

　　短疗程治疗方案可及性有限

　　如何提高耐药病患的依从性？张文宏认为，一方面，需要做好患者关怀，解决支付难题；另一方面，需要临床医学界继续给出更多创新方案和药研界研发出更多患者可负担、可选择的本土抗结核新药。

　　将疗程缩短，是提高患者依从性的一个重要路径。目前，最新版的WHO耐药结核指南上已经包含了短疗程的耐药结核患者治疗方案，但包含张妍在内的多名耐药结核患者表示“没有听说”。

　　首都医科大学附属北京胸科医院结核科，耐药结核病治疗组主诊医师聂理会对第壹财经记者分析说，世卫推荐的短疗法方案在中国耐药患者中尚未普及，这背后有多种原因。从药物可及性来看，世卫推荐的一种6个月（必要时可以延长到9个月）、全口服的超短程治疗方案为BPaL，即普托马尼、贝达喹啉和利奈唑胺组合疗法。但目前，普托马尼在内地还没有上市。

　　“进院”是药物可及的“最后一公里”。但聂理会提到，有些结核病医院抗结核新药贝达奎林、德拉马尼配备不齐；有些医院对新药新方案使用较少，对药物应用和患者管理经验不足；据一些进修医师反馈，有的医院新药使用手续较为繁琐，需要签字审批。如上种种均制约新方案落地。

　　另外，多名受访临床医师对记者说，由于不同国家结核病病患的药物耐受水平不同，世卫推荐疗法中的药物使用剂量，不一定适用于中国患者。如果病患在用药中途出现异常现象，就需要及时更改为个性化的长疗程方案。

　　“我们的团队进行了多项结核病短程治疗方案的研究，将此前耐多药结核2年的治疗周期缩短到6-9个月，将普通型结核病的治疗周期缩短到4个月，通过药物代谢学与动力学研究，提供可及性更高、更符合中国人药物代谢特点的本土方案，提高患者依从性。另外，我们还期待有口服四个月的全耐药病患的治疗方案，这就需要推动抗结核新药的研发。”张文宏说。

　　“尽管新加入抗结核药物库的贝达喹啉、德拉马尼和普托马尼已经被证明对耐药结核有效，但由于结核菌变化迅速，针对新药物的耐药性已经开始出现。”全球健康药物研发中心主任丁胜近日对第壹财经等媒体解释了研发抗结核新药的必要性。

　　数据显示，截至2023年8月，全球共有28种结核病治疗药物进入临床试验。

　　“江浙经验”和“贵州模式”

　　陈仲丹表示，目前，全球大约一半的结核病患者及家庭面临灾难性支出，其中耐药结核病患者中的比率甚至达到了83％。从结核病患者相关费用构成来看，全球平均情况是患者因病引发的收入损失更严重，而中国患者则是直接看病费用支出占比更大。

　　作为结核病疾病高负担国家之一，我国结核防治的地区间不同明显。多名受访专家认为，对于中国而言，结核病防治既要施展发达地区的先试先行优势，也要探索出欠发达地区防治结核可连续性的解决方案。

　　为了选择更便宜也更精确的治疗方案，张妍患病这半年里辗转郑州、天津和浙江三地就医。天津是其爸妈工作所在的城市，但天津的医院给出了两种治疗方案：一种是常规的含贝达喹啉的长疗程方案，总费用约十二三万，一种是“贝达喹啉＋德拉马尼”的方案，总费用约十七八万。

　　贝达喹啉是一种抗结核新药，也是WHO推荐用药，其销售单价8400元/盒。尽管属于医保乙类药物，但适应证仅包含耐多药患者，单耐药患者如需使用，在多数地区需全程自费。而根据张妍的经验，有些地区门诊报销比例低，这让住院之外的病患难以承受大规模用药。“我一共需要吃八盒。一开始是一周一盒，一天四粒，吃三盒以后改成30天一盒，每周三次一次两粒。”张妍说。

　　今年，张妍将居民医保从此前的大学所在地迁回老家浙江。在浙江，结核病属于门诊特病报销范畴，报销比例能够达到90％，加之当地疾控部门还能对剩余10％的医疗支出进行二次报销，报销比例也为90％，这样算下来，张妍30天用药和检测的开销从“大几千”降到“几百”。

　　根据浙江疾控中心结核病防制所所长陈彬介绍，浙江的目标是保障耐药结核患者自付比例低于10％。

　　为实现该目标，该省探索出一种多方共付机制。陈彬对第壹财经记者提供了一组数据：患者医保特殊病种至少报销70%，省财政每年补助700万元人民币，再通过各地财政托底补助来实现这一目标。

　　江苏的做法与浙江有类似之处。据 江苏省 疾控中心慢病流行症防制所所长竺丽梅介绍，目前， 江苏省 通过基本公卫项目、中央和省级结核病专项经费、医保等多种经费来源，实现了从肺结核可疑症状者、高危人群和重点人群、普通和耐药结核病患的保障全覆盖。

　　针对耐药结核患者，2017年，江苏实现主要二线抗结核药物免费供应，开了全国耐多药结核免费治疗的先河。2020年，江苏在全国第壹次探索集中采购贝达喹啉在内的所有A组和B组抗结核药物。

　　高保障水平和耐药结核治疗成功概率提升有明显的正相关关系。“2023年 江苏省 RR-/MDR-TB成功治疗率已达到了85.6％，位于全国第壹位，远超中国及全球平均水平。”竺丽梅对第壹财经等媒体表示。

　　但疾病负担越重的地区，往往是经济欠发达的地区，这些地方往往缺钱、缺人、缺技术去控制流行症发展。

　　贵州是结核病高发地区。近年来，张文宏及其团队提出了“贵州模式”，贵州模式的提出是为了提高耐多药结核病的治疗率和治疗成功概率和提高疾病的发现率。

　　“我们希望拿出一个中国方案，即现在不并入抗结核新药基础上，通过精准诊断降低患者治疗成本，使用已经有抗结核药物提升治疗成功概率。”张文宏透露，当前的研究结果显示，采用全口服短程治疗的耐药结核病患者治疗成功概率能达到80％以上，如能充分并入贝达喹啉等新药，治疗成功概率就有望达到90％。

　　孙峰是张文宏团队在贵州项目的主要参与者。聚焦到医疗机构的防治水平来看，他对记者表示，目前，该省定点医疗机构的筛查技术和手段已经有明显提升，各地州的耐药结核病治疗能力也有了明显提升，未来希望进一步增进耐药结核病早发现早治疗，尤其是基层非定点的综合性医院往往是结核病病患的首诊医院，这些医疗机构的结核病筛查意识和快速诊断技术支撑对未来增进结核病早诊早治非常关键。

　　《全国第五次结核病流行病学抽样调查报告》显示，在所有具备流传结核杆菌能力的病患中，40%的病患并无症状，3/4的病患不晓得自己得了结核病。最新研究表明，未就诊的病患引发的结核病流传占结核病社区流传的近70%。

　　中疾控结核病预防控制中心主任赵雁林指出，目前，全国各区县约80％的结核病定点医院为综合医院。由于超过90%的结核病可疑症状者首诊机构为综合医院，因此，仍需让更多综合医院具备结核病筛查和诊断的能力。同时由于结核病患者治疗周期相对较长，病患的居家治疗和社区的综合防控能力提升也尤为关键，社区/基层医疗卫生机构在结核病筛查、推荐转诊， 结核病患者治疗管理、健康教育等方面施展着关键作用。

　　张文宏认为，结核病防治需要全社会、全方位参与，形成一个整合方案。“今天我们在贵州做的这些工作，就是希望向社会传递一个信息。从技术层面终止结核是可以做到的。但防治结核单靠医疗体系还远远不够。”

　　（文中张妍、莫明为化名）